Su nombre es en homenaje al Apóstol Patrono de la población. En 1932 sufrió un cambio de nombre, se designó que fuera Juan de la Luz Enríquez, pero en 1936 se restituye su nombre a Santiago Tuxtla.
En este municipio se localiza Tres Zapotes, lugar de trascendencia arqueológica y ahí Hernán Cortés ordenó instalar, junto a la importante zona arqueológica de Tepeacan, el primer ingenio azucarero de México.
Se encuentra en la zona sur del estado, en las estribaciones de la Sierra de Los Tutlas, a 260 km de Xalapa. Tiene una extensión territorial de 619.41 km, que representa el 0.86 por ciento del total del estado.
Recibe aguas del río Pixixiapan o Tuxtla, tributario del San Juan, que es afluente del Papaloapan. Su clima es cálido-húmedo-regular con una temperatura promedio de 24.3 grados Centígrados, y una precipitación pluvial media anual de 2314.3 mm.
Su vegetación es de selva alta perennifolia y secundaria, donde se desarrolla la fauna compuesta por poblaciones de ardillas, mapaches y tlacuaches.
Como se ha mencionado, Tres Zapotes es uno de sus monumentos históricos más representativos. Hay un museo, que originalmente era la Hacienda de Hueyapán de Mimendi, en donde se sembraban zapotes, fruta de la región
También, como punto turístico también se encuentra el volcán de San Martín de Los Tuxtlas o Tiltepec, con una altitud aproximada de 1,750 msnm, perteneciente al sistema montañoso de Los Tuxtlas.
El Museo Regional Tuxteco, ubicado en el parque central, fue fundado en 1961, a partir de 1975 a cargo del INAH. Ahí se exhiben piezas arqueológicas pertenecientes a las culturas de la costa del Golfo de México (totonaca, y olmeca).
En cuanto a las festividades que se realizan en el municipio se pueden mencionar las que se hacen en honor al Santo Patrón Santiago, del 22 al 30 de julio. Antes de esa celebración se lleva a cabo la representación de la Danza de Negros y Cristianos.
Otra fiesta tradicional es la del 24 de diciembre llamada el «Acarreo de Niño Dios», que consiste en conseguir madrinas que lleven al niño a la misa celebrada a las 12 de la noche. Se hace una procesión donde acuden diversas personas vestidas de pastores y la usanza de las jarochas llaneras.
Su música es interpretada por tríos huastecos, los cuales están conformados por guitarra quinta, jarana y violín, con los que interpretan corridos, huapangos, coplas, trovas y décimas.
Es una región rica en su gastronomía. Se comen los chochos en tomachile, pan de marquesote, bebida de chochogo fruta agria, pescado empapelado, mojarra frita, chonegui con frijoles, totopostes, iguana en escabeche, crema de chinini, entre otros.
